Walina, leucyna i izoleucyna

10UGJFSFpW5nrY26u2rXMQFzL6l6y3.jpg
Dodano: 08:22 10 czerwca 2008
Aktualizowano: 13:26 4 lipca 2012
Źródło:

Katabolizm wyżej wymienionych aminokwasów zachodzi w wątrobie, nerkach, mięśniach, sercu oraz tkance tłuszczowej. Główna przemianą, jakiej ulegają walina, leucyna oraz izoleucyna jest odwracalna transaminaza zachodząca w cytozolu (aminotransferaza swoista dla leucyny i izoleucyny, osobny enzym dla waliny).

PRZEMIANY LEUCYNY

W wyniku transaminacji leucyny przebiegającej na obrzeże cytoplazmy powstaje alfa-ketoizokapronian, natomiast w wyniku dekarboksylacji oksydacyjnej zachodzącej na terenie mitochondriom (NAD) powstaje izowalerianylo – CoA (izowalerylo-CoA). Izowalerylo-CoA ulega następnie utlenieniu (FAD) do beta-metylokrotonoilo-CoA przy udziale dehydrogenazy. Węgiel gamma związku beta-metylokrotonoilo-CoA ulega karboksylacji w wyniku której powstaje beta-metyloglutakonylo-CoA (do zajścia tego procesu niezbędna jest biotyna!), następnie powstały związek poddawany jest hydratacji (uwodnieniu) w wyniku czego otrzymujemy beta – hydroksy-beta-metyloglutarylo-CoA, który rozkłada się do acetooctanu oraz acetylo-CoA pod wpływem liazy beta-hydroksy-metyloglutarylo-CoA (mitochondria wątroby, serca, nerek). Przemiany zachodzą w mitochondriach, zatem powstający w metabolizmie leucyny beta-hydroksy-beta-metyloglutarylo-CoA nie może być substratem w syntezie cholesterolu.

PRZEMIANA IZOLEUCYNY

W wyniku transaminacji izoleucyny powstaje alfa-keto-beta-metylowalerianian, który jest następnie oksydacyjnie dekarboksylowany do alfa-metylobutyrylo-CoA, który z kolei jest utleniany do tyglilo-CoA. Tyglilo-CoA ulega reakcji uwodnienia do alfa-metylo-beta-hydroksybutyrylo-CoA przy udziale hydratazy enoilo-CoA. Alfa-metylo-beta-hydroksybutyrylo-CoA utlenia się do 2-metyloacetylo-CoA (alfa-metyloacetylo-CoA), który jest następnie rozszczepiany do propionylo-CoA oraz acetylo-CoA.

PRZEMIANA WALINY

W wyniku transaminacji waliny z alfa-ketoglutaranem powstaje alfa-ketoizowalerianian, który ulega dekarboksylacji oksydacyjnej (NAD) do izobutyrylo-CoA, który z kolei ulega utlenieniu (FAD) do metyloakrylilo-CoA. Powstały w tej reakcji związek jest poddawany hydratacji – powstaje beta-hydroksyizobutyrylo-CoA (reakcja zachodzi przy udziale hydratazy enoilo-CoA). Kolejnym etapem przemiany waliny jest hydrolityczne odłączenie CoA od beta-hydroksyizobutyrylo-CoA przy udziale hydrolazy beta-hydroksyizobutyrylo-CoA, w reakcji tej powstaje beta-hydroksyizomaślan (deacylacja). Beta-hydroksyizomaślan jest utleniany (NAD) do semialdehydu metylomalonowego, który z kolei w wyniku transaminacji przekształcany jest w beta-aminoizomaślan, albo w wyniku utleniania i przyłączenia CoA-SH (oksydacyjna acylacja) przechodzi w metylomalonylo-CoA (koenzym-adenozylokobalamina – forma aktywna witaminy B12).

ENZYMY PRZEMIAN AMINOKWASÓW O ŁAŃCUCHU ROZGAŁĘZIONYM

1 – aminotransferazy – mają największą aktywność w mózgu oraz mięśniu sercowym, nie występują w wątrobie, dlatego pierwszy etap przemian tych aminokwasów zachodzi poza wątrobą.

2 – dekarboksylaza alfa – ketokwasów o rozgałęzionym łańcuchu – posiada największą aktywność w wątrobie, całość przemian, które katalizuje zachodzi w mitochondriom. Jest to wieloenzymatyczny kompleks związany luźno z wewnętrzną błoną mitochondrialną, katalizuje oksydacyjną dekarboksylacje w podobny sposób do dehydrogenazy pirogronianowej – podjednostki: dekarboksylaza alfa – keto kwasowa, transacylaza, dehydrogenaza dihydrolipoilowa. Enzym inaktywowany przez fosforylację z udziałem ATP (adenozynotrójfosforan) i kinazy białek, reaktywacja przez niezależną od jonów wapnia fosfatazę fosfoproteinową (kinaza białek jest hamowana przez ADP, alfa – keto kwasy o łańcuchu rozgałęzionym, czynniki zmniejszające lipemię – klofibrat i dichlorooctan oraz tioestry koenzymu A à artykuł “hiperlipoproteinemia” a także “leczenie farmakologiczne zaburzeń lipidowych – zły i dobry cholesterol”)

KOŃCOWE PRODUKTY PRZEMIAN AMINOKWASÓW O ŁAŃCUCHU ROZGAŁĘZIONYM

a) walina – metylomalonylo-CoA
b) leucyna – acetylo-CoA oraz acetooctan (są to ciała ketonowe)
c) izoleucyna – propionylo-CoA oraz acetylo-CoA

PATOMECHANIZM SCHORZEŃ ZWIĄZANYCH Z DEFEKTEM ENZYMÓW NIEZBĘDNYCH DO PRZEMIAN AMINOKWASÓW O ŁAŃCUCHACH ROZGAŁĘZIONYCH

1 – Choroba “moczu o zapachu syropu klonowego” (MSD)

a) charakterystyka:
Jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie (częstość 1:185 000), patognomonicznym objawem jest występowanie moczu o charakterystycznym zapachu albo syropu klonowego albo przypalonego cukru. Choroba występuje w 4 postaciach (klasyczna jest ciężka, objawia się kilka dni po urodzeniu), ujawnia się w pierwszym tygodniu po urodzeniu, niemowlę trudno się karmi, może być w letargu, występują zaburzenia neuropsychiatryczne, trudności w połykaniu, drgawki. W przypadku nie wdrożenia odpowiedniego leczenia zejście śmiertelne występuje pod koniec pierwszego roku życia. We krwi obserwuje się znaczne podwyższenie stężenia leucyny, izoleucyny oraz waliny i keto analogów, podwyższony jest również poziom pirogronianu, alfa-ketoglutaranu a także mleczanu. Zwiększone stężenie hydroksykwasów powstających poprzez redukcję keto analogów można stwierdzić po zapachu moczu. O rozpoznaniu schorzenia decyduje pozytywny wynik badania enzymatycznego (stosuje się krwinek białych, które metabolizują wszystkie 3 aminokwasy i ich analogi, lub hodowli fibroblastów skóry.

b) mechanizm:
Występuje defekt dekarboksylazy alfa – keto kwasów, katalizującej przemiany keto kwasów posiadających łańcuch rozgałęziony. W tkankach oraz we krwi gromadzi się kwas ketoizokapronowy będący inhibitorem dehydrogenazy pirogronianowej a zatem zahamowane zostają przemiany glukozy w mózgu (komórki mózgowe uzyskuje energię przeprowadzając glikolizę beztlenowa – glukoza jest niezbędnym elementem sprawnego funkcjonowania komórek mózgowych oraz erytrocytów à artykuł “L-karnityna – beta-oksydacja lipidów”), nagromadzona leucyna działa hipoglikemizująco gdyż pobudza wydzielanie insuliny, keto analogi leucyny i izoleucyny hamują aminotransferazę alaninową czego skutkiem jest nagromadzenie alaniny w organizmie i drastyczny wzrost jej stężenia we krwi obwodowej.

c) leczenie:
W leczeniu tego defektu enzymatycznego stosuje się dietę eliminująca leucynę, izoleucynę oraz walinę z pokarmów (początek leczenia – pierwszy tydzień życia pozamacicznego).

2 – Nawracająca ketonuria łańcuchów rozgałęzionych
W tego typu schorzeniu występuje nieznaczny defekt (lekkie upośledzenie funkcji enzymów) metabolizmu aminokwasów o łancuchu rozgałęzionym. Jest to choroba mniej groźna niż opisana powyżej – występuje strukturalna modyfikacja dekarboksylacji alfa – keto kwasów. Objawy są przejściowe i występuja w późniejszych okresach życia.

3 – Acydemia izowalerianowa
Występuje defekt dehydrogenazy izowalerianylo-CoA (izowalerylo-CoA) w wyniku którego gromadzi się izowalerylo – CoA, który jest następnie hydrolizowany do izowalerianianu oraz CoA-SH. Izowalerianian wydalany jest z ustroju z moczem a także z potem – odpowiada za ich serową woń. Występują wymioty, kwasica oraz śpiączka.

PROPIONYLO – CoA

a) powstaje podczas przemian:
– izoleucyny, metioniny treoniny, beta-alaniny, uracylu, reszty propylowej, cholesterolu, nieparzysto węglowych kwasów tłuszczowych

b) metabolizm:
– karboksylacja – powstaje D – metylomalonylo-CoA
– D – metylomalonylo – CoA poddawany racemizacji do L-metylomalonylo-CoA
– L – metylomalonylo – CoA pod wpływem mutazy metylomalonylowej przekształcany jest w sukcynylo-CoA (do tego typu przemiany niezbędny jest koenzym którym jest Vit B12!)
– sukcynylo – CoA – w wątrobie ulega fosforylacji substratowej
– sukcynylo – CoA – w tkankach przyczynia się do utylizacji acetooctanu (CoA-transferaza alfa-keto kwasowa)

SCHORZENIA ZWIĄZANE Z PRZEMIANAMI PROPIONYLO – CoA

1 – Acyduria metylomalonylowa (metylomalonyloacyduria)
W tym schorzeniu występują ostre zaburzenia metaboliczne prowadzące do kwasicy metabolicznej (keto acydozy) oraz hipoglikemii, wywołane są one defektem mutazy metylomalonylo – CoA (a zatem mogą wystąpić dwie sytuacje: pierwsza – enzym w ogóle jest nie syntezowany w organizmie, druga – enzym jest syntezowany przez ustój ale nie przechodzi w formę aktywna czyli na przykład nie ma ko faktora à Vit B12). Mechanizm hipoglikemii w acydurii metylomalonylowej – błona mitochondrialna jest nie przepuszczalna dla metylomalonylo-CoA w efekcie metylomalonylo-CoA znosi hamujące działanie acetylo-CoA na karboksylazę pirogronianową.

2 – Acydemia propionianowa
Schorzenie jest wywołane defektem w syntezie (zazwyczaj) lub zmniejszoną aktywnością ( w stopniu znacznym) karboksylazy propionylo-CoA, w efekcie występuje wysokie stężenie propionianu w surowicy krwi co może grozić wystąpieniem kwasicy metabolicznej, którą należy monitorować w razie wystąpienia takowej (ostra postać) podaje się leki alkalizujące na przykład wodorowęglan sodu – pH 7,1 (wcześniej odpowiednio modyfikując dietę).

Podziel się ze znajomymi