Frakcje cholesterolu

OjZk5H4SD4s08nkz94t6xUQfSLBQ0v.jpg


Administrator

Dodano: 09:21 27 maja 2008
Aktualizowano: 10:26 9 lipca 2012
Źródło:

VLDL – Very Low Density Lipoprotein
Podobnie jak chylomikrony składają się z rdzenia lipidowego, zawierającego głównie niepolarne triacyloglicerole i estry cholesterolu, otoczone pojedynczą warstwą powierzchniową, złożoną z amfipatycznych cząsteczek fosfolipidów oraz cholesterolu wolnego. Trójglicerydy stanowią 56%, fosfolipidy – 20%, estry cholesterolu – 15%, cholesterol wolny – 8%, wolne kwasy tłuszczowe – 1%, białko (apolipoproteiny) 7 – 10%. Zawartość apolipoprotein – Apo B – 100, Apo – CI, Apo – CII, Apo – CIII, Apo E. Główną ich funkcją jest transport triacylogliceroli trójglicerydów) zsyntezowanych w wątrobie do tkanek pozawątrobowych, powstają z nich LDL-e w łożysku naczyniowym. Biosynteza oraz degradacja zachodzą w hepatocycie. Apo B – 100 jest syntezowana przez rybosomy w szorstkiej siateczce śródplazmatycznej (Erg), następnie jest wbudowywana do lipoprotein w siateczce gładkiej śródplazmatycznej, która jest głównym miejscem syntezy trójglicerydów. W aparacie Golgiego następuje resynteza – asocjacja części lipidowej i białkowej. Głównym stymulatorem syntezy Apo B – 100 jest insulina (działanie insuliny patrz artykuł „cukrzyca”). Powstaje VLDL natywny, który trafia do układu krążenia na skutek fuzji pęcherzyka wydzielniczego aparatu Golgiego z błoną komórkową (tzw. odwrotna pinocytoza). We krwi natywne VLDL-e pobierają apo CII, apo CIII, apo E oraz estry cholesterolu od cholesterolu frakcji HDL, oddając im w zamian TR (trójglicerydy). Powstaje dojrzały VLDL. VLDL podpływa do tkanek (tkanka tłuszczowa i mięśniowa głownie), gdzie za pośrednictwem apo CII aktywuje LPL (lipaza lipoproteinowa). Dochodzi do zmniejszenia ich średnicy i zwiększenia gęstości (hydroliza TR przez LPL). W tym momencie następuje intensywna wymiana składników między zmniejszonymi VLDL a HDL: apo CII, apo CIII, apo E powracają do HDL, estry cholesterolu są przenoszone w kierunku odwrotnym od HDL do VLDL. W wymianie tej uczestniczy CETP(białko transportujące estry cholesterolu).

Dochodzi do względnego wzrostu cholesterolu w VLDL (względnego na wskutek przekazu TG i bezwzględnego poprzez przekaz estrów cholesterolu). Remnanty VLDL zawierają Apo B-100 oraz apo E – ligandy receptora wysokiego powinowactwa (apo B/E), wyprodukowane i wbudowane w lipoproteiny na terenie hepar; w warunkach prawidłowych receptor ten preferencyjnie wybiera apolipoproteinę E. Remnant VLDL (tzw. IDL-e) podpływa do zatoki wątrobowej, gdzie za pośrednictwem apo E 2/3 remnantów VLDL zostaje wyłapana przez receptor apo B/E, natomiast pozostała 1/3 nie wchodzi do komórki wątrobowej tylko za pośrednictwem enzymu HTGL zostaje dalej hydrolizowana i przekształca się w LDL-e. Uwalnia się reszta kwasów tłuszczowych; wątroba włącza je do puli syntezy trójglicerydów lub do spalania w procesie beta-oksydacji (preferencyjny proces pozyskiwania energii dla ustroju przy dostatecznym dostępie tlenu z powietrza atmosferycznego). Uwalniają się wszystkie białka poza Apo B-100. W konsekwencji powstają LDL-e (z 1/3 remnantów VLDL).

LDL – Low Density Lipoprotein

Zawiera znacznie mniej trójacylogliceroli niż VLDL, natomiast znacznie więcej cholesterolu i jego estrów. Jest to tzw. ZŁY CHOLESTEROL. Zawiera 13% trójglicerydów, 28% fosfolipidów, 48% estrów cholesterolu, 10% cholesterolu w stanie wolnym oraz 21% białka w swojej cząsteczce. UWAGA!!! Jedyną apolipoproteiną jaką zawierają cząsteczki tej lipoproteiny jest Apolipoproteina B-100. LDL-e są lipoproteinami bogatymi w cholesterol, o małej gęstości. Powstają z remnantów VLDL w zatokach wątrobowych pod wpływem HTGL. Są głównym dostawcą cholesterolu do tkanek pozawątrobowych (obwodowych). Receptor dla LDL jest receptorem wysokiego powinowactwa (apo B/E-glikoproteina, która wiąże się z białkiem apo B-100 usytuowanym na powierzchni LDL)). Występuje on we wszystkich tkankach potrzebujących cholesterolu do endogennych syntez (tkanki produkujące hormony sterydowe – kora nadnerczy, jądro, jajnik, łożysko, komórki proliferujące czyli rozrastające się). Dalsze losy LDL przebiega zasadniczo w dwóch kierunkach: 75% cholesterolu frakcji LDL ulega wyłapaniu przez wątrobę, natomiast 25% LDL ulega wyłapaniu i internalizacji przez tkanki pozawątrobowe (70% za pośrednictwem receptora wysokiego powinowactwa, resztę przez receptor niskiego powinowactwa). Rozpad cząsteczki LDL polega na endocytozie kompleksu LDL – receptor (internalizacja receptora). LDL ulega rozkładowi do wolnego cholesterolu, natomiast apo B-100 ulega hydrolizie do aminokwasów, które następnie będą zużyte do syntezy de novo apolipoprotein.

Cholesterol frakcji LDL wywiera kluczowe znaczenie w metabolizmie cholesterolu. Po endocytozie do komórki wywiera działanie zwane down regulation – zapobiega przeładowaniu komórki cholesterolem. Opiera się to działaniu kilku mechanizmów: po związaniu z receptorem LDL wnika do komórki razem z receptorem, zmniejsza się ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórki na wskutek czego mniejsza ilość LDL jest wówczas wyłapywana przez komórki z krwi obwodowej, wolny cholesterol powstały z rozpadu LDL wywiera hamujący wpływ na syntezę enzymu regulatorowego HMG – CoA – jest to enzym szlaku mewalonianowego, który doprowadza do syntezy endogennego wolnego cholesterolu na terenie komórki – dokładne działanie zostało opisane na początku artykułu, LDL hamuje ekspresje na poziomie genu receptora wysokiego powinowactwa (apo B/E) czego rezultatem jest zmniejszona ilość wyłapywanego LDL, dodatkowo na wskutek zwiększenia się cholesterolu powstałego z rozpadu LDL w komórce następuje pobudzenie ACAT – wolny cholesterol jest estryfikowany i deponowany w komórce w postaci tzw. kropel cholesterolowych. Jeśli LDL trafia do komórki za pośrednictwem receptora niskiego powinowactwa (SRB – 1), cholesterol nie wywiera regulującego wpływu na wewnątrzkomórkową gospodarkę cholesterolem (przeładowanie komórek cholesterolem, powstają komórki piankowatej miażdżyca, nie jest hamowana synteza endogennego cholesterolu etc). Zasadniczą funkcją cząsteczek LDL jest DOKOMÓRKOWY transport cholesterolu.

Teraz zastanówmy się dlaczego LDL jest zwany „złym” cholesterolem… Cząsteczki LDL bardzo łatwo ulegają modyfikacjom, czego skutki są tragiczne… Modyfikacje mogą zachodzić w części cholesterolowej – powstają oksysterole, które blokują ekspresję receptora wysokiego powinowactwa dla LDL ale niestety działają cytotoksycznie na śródbłonek, ale mogą zachodzić również w części białkowej cząsteczki lipoproteiny – apo B-100 ulega oksydacji (pod wpływem wolnych rodników czy niektórych leków tj. sulfonamidy czy substancji spożywczych, posiadających właściwości utleniające na przykład saletry stosowane do peklowania mięsa), powstałe białko o nieprawidłowej postrzępionej strukturze a zatem nie będzie prawidłowo oddziaływało z receptorem wysokiego powinowactwa; oraz ulega przyłączeniu glukozy w procesie glikacji, homocysteiny w tiolacji, angiotensyny II w angiotensynizacji – dzieje się tak w warunkach nadmiaru LDL. Konsekwencją bynajmniej główną jest powstawanie miażdżycy naczyń czego skutkiem są najczęściej incydenty wieńcowe czy udary niedokrwienne narządów min. mózgu. LDL po oksydacji stają się ofiarą makrofagów, które wciągane są pod śródbłonek naczyń krwionośnych przez białko chemoatrakcyjne MCP-1. w makrofagach znajduje się receptor niskiego powinowactwa (błona komórki) dla LDL-i typu scavenger. Nie podlega on regulacji typu down regulation, więc cały dostępny cholesterol jest przez nie wyłapywany czego skutkiem jest powstawanie komórek piankowatych. Komórki piankowate (makrofagi przepełnione cholesterolem) wydzielają PDGF, FGF, TNF alfa, a po pęknięciu (z przeładowanie, po uszkodzeniu ciągłości błony komórkowej) metaloproteazy, uszkadzające dodatkowo ścianę naczynia. Następuje proliferacja (rozrost) SMC (mięśniówka gładka naczyń) na zewnątrz naczynia, po uszkodzeniu ściany cholesterol z komórek piankowatych uwalnia się do światła naczynia, wydzielany jest również czynnik TF (tissue factor) aktywujący proces krzepnięcia – skutek powstawanie blaszki miażdżycowej oraz zakrzepów. Ale to jeszcze nie wszystkie fakty przemawiające za tym, że nadmiar cholesterolu frakcji LDL jest szkodliwy…

Frakcja LDL wykazuje znaczną heterogenność, wyróżnia się około 7 podfrakcji. Najważniejsze znaczenie mają dwie LDLA czyli duże, lekkie LDL oraz LDLB – małe i gęste LDL. Wzrost stężenia obu podfrakcji, a w szczególności LDLB wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miażdżycy. Przyczyną powstawania małych gęstych LDL-i jest nadekspresja apo B-100 w wątrobie. Najważniejszą przyczyną nadprodukcji apo B-100 jest insulinooporność. Insulina na silne działanie anaboliczne na wątrobę, w hiperinsulinemii dochodzi do nadprodukcji wielu białek, min. apo B100 oraz białek odpowiedzialnych za proces krzepnięcia. Na jedną cząsteczkę LDL przypada WYŁĄCZNIE JEDNA cząsteczka apo B-100, zatem jeśli zwiększy się stężenie apo B-100 to automatycznie zwiększy się stężenie LDL. Aby je „pomieścić”, ich wielkość musi się zmniejszyć, w konsekwencji zwiększają one swoją gęstość.

Aby wykryć wzrost stężenia LDLB należy oznaczyć stężenie apo B-100 w stosunku do stężenia LDL. Na czym więc polega aterogenność małych gęstych LDL-i? Polega ona na tym, że posiadają one mniejsze powinowactwo do receptora apo B/E (wzrost stężenia apo B-100 nie oznacza większego wychwytu tych cząstek przez receptor!), charakteryzują się długim okresem półtrwania(czas połowicznego rozpadu) co wiąże się z większym ryzykiem modyfikacji cząstek (zarówno części białkowej jak i lipidowej), mają one zdolność intensywnego naciekania ściany naczyniowej (poprzez wcześniejszą modyfikację cząstki), charakteryzują się również silniejszym wiązaniem z proteoglikanami ściany naczyniowej oraz intensywnym wychwytem przez makrofagi a także znaczną podatnością na procesy oksydacji.

Teraz „dobry” cholesterol czyli HDL – należy do lipoprotein bogatych w cholesterol, o dużej gęstości. W ich strukturze wyróżniamy białka o ekspresji konstytutywnej (apo A-I – 70% wszystkich białek w HDL, apo A-II – obecna w 2/3 cząsteczek HDL, stanowi około 20% wszystkich białek usytuowanych w HDL). Kolejne białka to białka migrujące (apo C_I, II, III, oraz apo E – niezbędna w jednym z torów katabolizmu HDL). Biosynteza zachodzi w jelicie oraz w wątrobie. W wątrobie produkowane są apo A – II oraz apo A_I, w tym miejscu wbuduwywane jest relatywnie mało fosfolipidów oraz cholesterolu. Apo A_I jest rozpoznawane przez receptor ABC A1 (jest to receptor wykazujący homologię z receptorem SUR dla sulfonylomocznika oraz jego pochodnych w komórkach beta trzustki) i dzięki niemu oddawane są fosfolipidy i wolny cholesterol – powstaje natywny HDKL ( dyskoidalny kształt). Dojrzewanie natywnego HDL jest regulowane poprzez kontakt z komórkami obwodowymi. Tam również występuje receptor ABC A1, dlatego cholesterol może być przekazywany na HDL z komórek. Natywny HDL zawiera cholesterol wolny oraz fosfolipidy – taka konformacja jest bardzo niekorzystna. Jej zmiana polega na estryfikacji wolnego cholesterolu, dzięki czemu cząsteczka staje się kulista.

Estryfikacja zachodzi dzięki aktywności enzymu LCAT (produkowanego w wątrobie, acylotransferaza lecytyna: cholesterol). Przenosi on kwasy tłuszczowe z fosfolipidów (głównie lecytyny) na wolny cholesterol w wyniku reakcji powstaje cholesterol zestryfikowany (estry cholesterolu) oraz lizolecytyna. Aktywatorem LCAT jest apo A-I. Wzrost stężenia apo A-I zmniejsza ryzyko zawału poprzez zwiększenie stężenia HDL, ale nie ma to znaczenia w prewencji CHD (Coronary Heart Disease – choroba wieńcowa) czy CVD (CardioVascular Disease – choroby sercowo – naczyniowe). Degradacja cząstek HDL zachodzi na dwóch drogach: pierwsza – poprzez apoE zostaje on wyłapany przez receptor SRB1 w wątrobie (następuje uwolnienie estrów cholesterolowych, ichdeestryfikacja do wolnego cholesterolu, który może zostać wydalony w takiej postaci albo jako kwasy żółciowe, a HDL trafia ponownie do krążenia poza wątrobę – podczas degradacji LDL, było inaczej, ponieważ cząsteczka LDL byłą całkowicie rozkładana, natomiast HDL oddaje wyłącznie estry cholesterolu i wychodzi cała i zdrowa poza komórkę), druga – w zatokach wątroby mamy HTGL hydrolizujący triglicerydy i fosfolipidy, w efekcie zostaje samo apoA-I, które ulega filstracji kłębuszkowej w nerce (czytaj na temat: cubuluna, megalina).

Funkcją HDL jest przeniesienie cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby, aby go wydalić. Może to zrobić na drodze pośredniej (ma główne znaczenie u człowieka) jak i bezpośredniej. Droga pośrednia polega na przekazaniu estryfikowanego cholesterolu na cząsteczki VLDL i ich dalszy transport dowątrobowy oraz przemiany obwodowe. Droga bezpośrednia ma mniejsze znaczenie u człowieka. Dlaczego HDL zwany jest „dobrym” cholesterolem? Dlatego ponieważ wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe: wywołuje spadek ekspresji białek adhezyjnych na śródbłonku naczyń krwionośnych (ICAM i VCAM), hamuje proces oksydacji cząstek LDL poprzez działanie paraoksonazy wbudowywanej w HDL jeszcze w wątrobie, HDL uczestniczą w „tresurze” makrofagów – mianowicie, pełnią one wtedy funkcję odkurzacza cholesterolu ze ściany naczyniowej. Kiedy tresowany makrofag staje się komórką piankowatą cholesterol w nim zmagazynowany może ulec oksydacji do oksysterolu. Oksysterol wywiera wpływ na receptor w jądrze LXR/RXR. Doprowadza to do ekspresji białek ABC A1, które następnie są eksponowane na powierzchni błony makrofaga ŕ w wyniku czego następuje „wymiatanie” cholesterolu z komórki piankowatej na powierzchnię jej błony, a HDL przejmuje go do swojej cząsteczki (wówczas makrofag nie przekształcają się w komórki piankowatej). Oprócz tego dochodzi do ekspresji ABC G1, z którym w interakcje wchodzą dojrzałe HDL-e, które odbierają wolny cholesterol bezpośrednio ze ściany naczynia. U pacjentów z chorobami nerek występuje znaczny wzrost ryzyka CHD związany z niskim stężeniem HDL. Stwierdzono, że HDL zostaje troacony przez nerki u tych chorych. Wykryto nieprawidłową strukturę białka cubuliny, która jest receptorem dla apo A-1(w stanach fizjologicznych cubulina nie pozwala ona na utratę tego białka z ustroju).