Przemiany aminokwasów

8531EhF9wu0bNYNd1jf9dFr97p8ci9.jpg
Dodano: 09:15 2 lipca 2008
Aktualizowano: 11:21 4 lipca 2012
Źródło: MSD = MSUD Maple Syrup Urine Disease - choroba "moczu o zapachu syropu klonowego"

Aminoacydurie są to stany, w których dochodzi do nadmiernego wydalania aminokwasów z moczem. Aminokwasy w kanaliku bliższym nefronu prawie całkowicie są zwrotnie wchłaniane, wobec czego ich stężenie w moczu ostatecznym powinno być znikome, jednak niekiedy dzieje się inaczej… amionoacydurie dzielimy na:

1 – pierwotne – są uwarunkowane genetycznie a ich przyczyną jest blok metaboliczny przemian poszczególnych aminokwasów

Dzielimy je na:

– aminoacydurie pierwotne “z przelewu” czyli w wyniku defektu enzymu aminokwas osiąga tak duże stężenie we krwi, że następuje przekroczenie progu nerkowego, w wyniku czego aminokwas “przelewa” się do moczu. W moczu jest go tak dużo, że maksymalny transport kanalikowy również zostaje przekroczony, a zatem organizm nie jest w stanie wchłonąć danego aminokwasu zwrotnie. Nerka jest w tym przypadku zdrowa, ale wcześniej wystąpił defekt genetyczny dotyczący enzymu poszczególnych przemian biochemicznych odpowiedniego aminokwasu. Przykłady: hiperfenyloalaninemia, tyrozynemia, alkaptonuria, homocysteinemia, histydynemia, MSD (choroba z moczem o zapachu syropu klonowego), aminoacydurie związane z defektami dotyczącymi enzymów cyklu mocznikowego.

– wynikające z zaburzonego transportu cewkowego (bez hiperaminoacydemii) – cystynuria, hipercystynuria, choroba Hartnupów, aminoacyduria di karboksylowa.

2 – wtórne czyli uwarunkowane nabytą, długo trwającą lub rozwijająca się dopiero chorobą:

– hiperaminoacydurie z przelewu – kiedy aminokwasy nie są wykorzystywane do syntez, ponieważ następuje niewydolność funkcjonalna hepatocytów (ciężkie choroby wątroby, marskość wątroby – cirrhosis hepatis, ostry żółty zanik wątroby, zatrucie muchomorami, tetrachlorkiem węgla – CCl4)

– zaburzenia transportu cewkowego aminokwasów – w wyniku uszkodzenia nerek (zatrucie metalami ciężkimi, stosowanie leków neurotoksycznych itp).

Aminoacydurie prowadzą do:

1 – braku końcowego produktu poszczególnych szlaków metabolicznych (na przykład: w fenyloketonurii nie powstaje tyrozyna, ale może zostać dostarczona na szczęście z pożywieniem)

2 – gromadzenia się produktów pośrednich w ustroju (szczególnie toksycznie działających na ośrodkowy układ nerwowy – OUN)

3 – uruchomienia bocznych dróg przemian poszczególnych metabolitów a nawet samych aminokwasów (na przykład w fenyloketonurii powstawanie pochodnych fenyloalaniny)

4 – przesycania moczu na przykład przez produkty pośrednie przemian bocznych – wytrącanie się złogów w nerkach (kamice), wątrobie, innych tkankach również w OUN (co prowadzi do częściowej lub ostrej niewydolności, bardzo często trwale uszkadzającej dany narząd/tkankę).

BLOKI W SYNTEZIE MOCZNIKA

Synteza mocznika (cykl mocznikowy, urogeneza, cykl ornitynowy, mały cykl Krebsa) jest główną drogą usuwania toksycznego amoniaku z organizmu człowieka. W tym procesie głównymi prekursorami i donorami azotu są amoniak i asparaginian. Jedynym narządem produkującym mocznik z amoniaku i tlenku węgla (IV) jest wątroba, ponieważ tylko na jej terenie znajduje się PEŁNY zestaw enzymów niezbędnych do tej biosyntezy (należy pamiętać, że dwa pierwsze enzymy cyklu mocznikowego czyli syntetaza karbomoilofosforanowa oraz karbomoilotransferaza ornitynowa są obecne również w jelicie, dzięki temu amoniak zaliczany do jadów jelitowych może zostać po części przekształcony w cytrulinę i przetransportowany do wątroby gdzie wejdzie w odpowiedni szlak przemian). Synteza mocznika zachodzi w dwóch przedziałach komórkowych – w mitochondriom i cytozolu. Cykl mocznikowy jest regulowany adaptacyjnie w zależności od stężenia białka w diecie. Dieta bogato białkowa stymuluje syntezę mocznika. Powstawanie mocznika jest również stymulowane przez głód oraz podawanie glikokortykosterydów. Wszystkie te procesy łączy zwiększony wychwyt aminokwasów przez wątrobę.

Defekty enzymów mocznika mogą być wyrównane, ale zawsze prowadza do hiperamonemii (podwyższenia stężenia amoniaku w surowicy krwi). Całkowity brak jakiegoś enzymu prowadzi do zejścia śmiertelnego. Najpowszechniejszy jest defekt dotyczący CSP – I (głównie syntetaza karbomoilofosfotanowa). Do niewielkiego stopnia hiperamonemii prowadzi również defekt arginazy. Należy pamiętać, że im defekt dotyczy wcześniejszego etapu urogenezy tym gorzej dla chorego, ponieważ implikacje kliniczne są bardziej rozwinięte i silniej destrukcyjnie działają na organizm. Objawy występują 24 – 48 godzin po urodzeniu po przyjęciu pierwszego posiłku białkowego: drgawki, ataksja, brak łaknienia (mechanizm obronny), śpiączka, objawy podobne lub identyczne z posocznicą, hiperwentylacja z alkalozą (zasadowicą), hiperamonemia, ospałość, zwiotczenie mięśni (patologiczny wpływ na układ nerwowy gromadzącego się amoniaku = wodorku azotu III), depresja ośrodka oddechowego w pniu mózgu. W celach diagnostycznych oznacza się stężenie amoniaku, adenylobursztynianu, glukozy, tlenku węgla (IV), mleczanu a także kwasu orotowego we krwi.

Metaboliczne zaburzenia biosyntezy mocznika ilustrują 4 żelazne zasady mające ważna znaczenie medyczne:

1 – defekty w wielu enzymach szlaku metabolicznego mogą dawać identyczne objawy kliniczne

2 – akumulacja związków pośrednich przed blokiem metabolicznym lub akumulacja produktów pomocniczych daje wgląd w reakcję, która jest zahamowana

3 – precyzyjna diagnoza wymaga ilościowego zbadania reakcji katalizowanej przez enzym, którego dotyczy defekt

4 – racjonalna terapia musi być oparta na całkowitym zrozumieniu reakcji biochemicznych u ludzi zdrowych i chorych

Najcięższe zatrucia występują w przypadkach, w których blok metaboliczny dotyczy reakcji pierwszej (wytworzenie karbomoilofosforanu z amoniaku, dwutlenku węgla przy udziale syntetazy karbomoilofosforanowej, przemianie towarzyszy rozpad 2 cząsteczek adenozyno trójfosforanu = ATP) lub drugiej (reakcja pomiędzy karbomoilofosforanem a ornityną katalizowana przez karbomoilotransferazę ornitynową w wyniku której ma powstać cytrulina), ponieważ w wyniku syntezy cytruliny występuje pewnego stopnia wiązanie kowalencyjne amoniaku z węglem. Znaczną poprawę uzyskuje się przy spożywaniu pokarmów o małej zawartości białka, co może w dużym stopniu zapobiec uszkodzeniu ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (głównie chodzi o OUN).

HIPERAMONEMIA TYPU I

Schorzenie wynika z niedoboru częściowego lub całkowitego ewentualnie upośledzonej aktywności syntetazy karbamoilofosforanowj, w wyniku których nie dochodzi do sprawnego przekształcenia amoniaku do karbomoilofosforanu. Schorzenie charakteryzuje się występowaniem wymiotów, śpiączką tuż po urodzeniu, hipotermią, hiperwentylacją oraz znaczną hiperamonemią. Leczenie: podawanie egzogennej argininy ( terapeutyczne działanie argininy polega na tym, że posiada ona zdolność pobudzania syntetazy N-acetyloglutaminianu, która katalizuje reakcję wytwarzania N-acetyloglutaminianu z glutaminianu oraz acetylo – CoA, który działa niczym aktywator syntetazy karbomoilofosforanowej, dzięki czemu amoniak jest wciągany w przemiany cyklu mocznikowego dzięki czemu znosi się wówczas jego toksyczne działanie polegające min na wyciąganiu alfa – ketoglutaran z cyklu Krebsa w wyniku czego komórki nie posiadają wystarczającej ilości materiałów wysokoenergetycznych (ATP) – głównie dotyczy to OUN – czego skutkiem jest upośledzenie ich funkcjonowania). Ten typ hiperamonemii może być również wywołany defektem dotyczącym syntetazy N – acetyloglutaminianu. Jest to prawdopodobnie schorzenie dziedziczne.

HIPERAMONEMIA TYPU II

Defekt leży w aktywności/niedoborze transkarbamoilazy ornitynowej (karbamoilotransferazy ornitynowej). Zaburzenie jest związane z chromosomem X. karbamoilofosforan uczestniczy również w syntezie pirymidyn, więc jego nagromadzenie i niezdolność metabolizowania, przemiany w cytrulinę, dodatkowo pobudza biosyntezę pirymidyn (występuje podwyższenie stężenia kwasu orotowego w surowicy krwi oraz w moczu). Stałym objawem jest zwiększenie stężenia glutaminy we krwi, CSF (cerebrospinal fluid = płyn mózgowo-rdzeniowy) oraz moczu, co przypuszczalnie tłumaczy się zwiększonym stężeniem amoniaku i w konsekwencji syntezą glutaminy (glutaminian łączy się z amoniakiem dając glutaminę przy udziale syntazy glutaminowej).

CYTRULINEMIA

Schorzenie to dziedziczone jest prawdopodobnie jako cecha recesywna. Cytrulinemia wywołana jest defektem syntetazy argininobursztynianowej katalizującej reakcję przemiany cytruliny w argininobursztynian (dawca grupy metylowej w tej przemianie jest asparaginian àcykl purynowy w mięśniach, następuje kolejna hydroliza wiązań wysokoenergetycznych jednej cząsteczki ATP). Podawanie argininy zwiększa u tych chorych wydalanie cytruliny. Podobnie podawanie benzoesanu nasila wbudowywanie azotu amoniaku w kwas hipuronowy przez glicynę. Objawy: okresowa hiperamonemia, śpiączka.

ACYDURIA ARGININOBURSZTYNIANOWA

Defekt liazy argininobursztynianowej (przejście argininobursztynianu do argininy z odszczepieniem fumaranu, który wchodzi do cyklu Krebsa po wcześniejszym przekształceniu do szczawiooctanu; powstały szczawiooctan może być przekształcony do asparaginianu przy udziale AspAT czyli aminotransferazy asparaginianowej) prowadzi do zwiększenia stężenia argininobursztynianu we krwi, płynie mózgowo – rdzeniowym oraz moczu. Schorzenie wiąże się z występowaniem łamliwych, rosnących kępkami włosów (trichorrhexis nodosa). Objawy jak w cytrulinemii, leczenie argininą, benzoesanem i wodorowęglanem ( jeśli wystąpi ostra nieskompensowana kwasica pH krwi ok 7,1).

HIPERARGININEMIA

Zaburzenie w syntezie mocznika charakteryzujące się zwiększonym stężeniem argininy we krwi, CSF, małym stężeniem arginazy w erytrocycie oraz składem aminokwasów w moczu przypominającym lizyno – cytrulinemię. Objawy: tetraplegia (porażenie, niedowład czterokończynowy), upośledzenie umysłowe, hiperamonemia, wysokie stężenie argininy, lizyny i ornityny w moczu. Leczenie: dieta niskobiałkowa bez argininy.

Amoniak (hiperamonemia) wykazuje silnie toksyczne działanie w zakresie:
– alkalizacji krwi (wzrost pH krwi krążącej) – zahamowanie funkcji ośrodka oddechowego – kwasica w następstwie alkalozy metabolicznej
– wiązania się z alfa – ketoglutaranem jako intermediatem cyklu Krebsa (aminacja redukcyjna przy nadmiarze amoniaku – “wyciąganie” alfa – ketoglutaranu z cyklu Krebsa) – proces szczególnie niebezpieczny w ośrodkowym układzie nerwowym, powoduje upośledzenie pozyskiwania energii w tej tkance
– wiązania glutaminianu (powstanie glutamina, proces jest katalizowany przez syntezę glutaminową)
– hamowania neurotransmisji (brak glutaminianu powoduje zaburzenie syntezy GABA – kwasu gamma aminomasłowego)

BLOKI W METABOLIZMIE HISTYDYNY

Histydynemia wywołana jest zaburzeniem przemiany histydyny w urokanian (amoniakoliaza histydynowa). Metabolizm histydyny może być wywołany deficytem kwasu foliowego – w przypadku jego braku kwas formiminoglutaminowy nie jest w stanie oddać grupy formiminowej na tetrahydrofolian i przekształcić się w glutaminian. Gromadzi się wówczas FIGLU (kwas formiminoglutaminowy). Diagnostyka polega na teście obciążeniowym L – histydyną.

BLOKI METABOLICZNE PRZEMIAN TYROZYNY i FENYLOALANINY

a) typ I – tyrozynoza, defekt dotyczy hydrolazy fumaryloacetooctanowej, w osoczu gromadzi się tyrozyna oraz metionina

b) typ II – ZESPÓŁ RICHTERA – HANHARTA

Wada metaboliczna dotyczy aminotransferazy tyrozynowej wątroby (tyrozyna à p-hydroksyfenylopirogronian). W wyniku defektu dochodzi do wzrostu stężenia tyrozyny we krwi krążącej, w następstwie czego występuje uszkodzenie wzroku i skóry oraz opóźnienie rozwoju umysłowego. W osoczu krwi znajdują się metabolity uruchomionych na wskutek defektu przemian alternatywnych tyrozyny : p – hydroksyfenylopirogronian, p – hydroksyfenylomleczan, p – hydroksyfenylooctan, tyra mina, N – acetylotyrozyna.

c) ALKAPTONURIA (CHOROBA NIEBIESKICH PIELUCH)

Jest to wrodzone zaburzenie metaboliczne, występujące 2 – 5 razy na milion urodzeń, polegające na braku lub zmniejszonej aktywności dioksygenazy homogentyzynianowej w wyniku czego homogentyzynian nie jest przekształcany do maleilooctanu. W chorobie tej występuje gromadzenie homogentyzynianu (alkaptonu) w ustroju. Najbardziej charakterystycznym objawem alkaptonurii (patognomonicznym) jest ciemnienie moczu noworodka (przejście do barwy niebiesko-szarawej) na wskutek oddziaływania z tlenem zawartym w powietrzu atmosferycznym. Patogeneza: choroba ma przebieg łagodny, dopiero w okresie wieku średniego ujawniają się początki objawów kostno – stawowych, występuje gromadzenie się homogentyzyniau w tkankach bradytroficznych, wiązanie się alkaptonu z kolagenem w ścięgnach, podwięziach, chrząstkach, odkładanie się kwasu homogentyzynowego w krążkach międzykręgowych (głównie w nucleus pulposus, ale również patologiczne oddziaływanie z anulus fibrosus – powinowactwo do kolagenu i włókien sprężystych!!!); w poźniejszym okresie rozpoczyna się zapalenie stawów, hiperpigmentacja chrząstki czyli tzw. ochronoza (homogentyzynian jest bezbarwnym hydrochinonem, który w obecności oksydazy polifenolowej utlenia się do ketonu – octanu benzochinonu – octan benzochinonu polimeryzuje i zespala się z makrocząsteczkami tkanki łącznej nadając jej ciemne zabarwienie), odkładanie alkaptonu w twardówkach – powoduje ich rdzawobrązowe zabarwienie. Objawy: zesztywnienie kręgosłupa (objawy zbliżone do choroby Bechterewa), wydalanie homogentyzynianu z moczem (homogentyzynuria), który zmienia zabarwienie po ekspozycji na światło i tlen zawarty w powietrzu atmosferycznym na kolor niebiskoszarawy (dlatego alkaptonuria zwana jest zwyczajowo chorobą niebieskich pieluch), hiperpigmentacja chrząstki, zapalenie stawów, niewielki wpływ na metabolizm (niemożność wytwarzania produktów katabolizmu fenyloalaniny i tyrozyny w wyniku czego powstają straty energetyczne), brak syntezy glukozy z aminokwasów aromatycznych, w późniejszym okresie rozwija się artretyzm., zmiany biochemiczne składu osoczowego opisane powyżej.

d) ALBINIZM (BIELACTWO) CZYLI ZABURZENIE SYNTEZY MELANINY

Melaniny jest to niejednorodna grupa wielkocząsteczkowych polimerów. Są to związki trudno rozpuszczalne w wodzie, tworzą kuliste struktury barwy czarnej, występujące fizjologicznie w skórze, włosach, ciele rzęskowym, części receptorowej siatkówki, istocie czarnej mózgu – część zbita (substantia nigra pars compacta – depigmentacja związana z chorobą Parkinsona, leczenie stosowanie levodopy) oraz splocie naczyniowym. Synteza melaniny zachodzi w pęcherzykach powstających z aparatu Golgiego, pod wpływem oksydoreduktazy (tyrozynazy – syntezowanej w szorstkiej siateczce śródplazmatycznej) powstaje 3,4 – dihydroksyalanina (dopa), a następnie dopachinon i ostatecznie melanina (przemiany biochemiczne są bardziej skomplikowane, przytaczanie ich w tym artykule nie ma najmniejszego sensu, alby zrozumieć defekt wystarczy podstawowy zarys zamieszczony powyżej). Pęcherzyki, w których zachodzi synteza melaniny zwane są melanosomami. Pęcherzyk wypełniony melaniną bez aktywności oksydoreduktazy nazywa się ziarenkiem melaniny. Ziarenka melaniny przemieszczają się z wypustek melanosomów do keratynocytów w procesie cytokrynii (bezpośrednio z komórki do komórki). Fibroblasty wypełnione ziarenkami melaniny noszą nazwę melanoforów. Czynność melanocytów jest regulowana przez hormon stymulujący melanocyty, czyli melanotropinę (MSH) przysadki, oraz melatoninę szyszynki (u człowieka w niewielkim stopniu).

Albinizm jest wywołany brakiem tyrozynazy w melanocytach lub upośledzoną jej aktywnością (w innych tkankach aktywność prawidłowa – prawidłowa synteza amin katecholowych, ponieważ enzym wytwarzający dope a potrzeby syntezy katecholamin jest inny niż ten niezbędny do prawidłowej syntezy melaniny). Występuje upośledzona pigmentacja. Rozróżniamy 10 postaci albinizmu skórno – ocznego (tyrozynazo ujemni – występuje całkowity brak widocznego barwnika, tyrozynazo ujemni – osobniki posiadają niewielkie ilości barwnika, albinizm tęczówkowy – jasne zabarwienie tęczówek niemalże dające efekt oka siwego, pigmentacja skóry i włosów jest prawidłowa, może to być defekt związany z chromosomem X, u żeńskich heterozygot zabarwienie mozaikowe). U wszystkich albinosów pole widzenia jest prawidłowe, jednak nie potrafią oni widzieć stereoskopowo, mogą wykazywać światłowstręt.

Podziel się ze znajomymi