Hiperlipoproteinemia

bIkvkcF8Cw5lo08t8nF38879W9822n.jpg
Dodano: 09:13 13 maja 2008
Aktualizowano: 12:26 9 lipca 2012
Źródło:

Hiperlipoproteinemia – patomechanizm zaburzeń lipidowych, leczenie i zapobieganie. Hiperlipoproteinemie pierwotne i wtórne – leczenie, diagnostyka, zapobieganie. Czy wykryte są wyrokiem śmierci?

Powiązanie zaburzeń przemian lipidów ze znanymi klinicznymi jednostkami chorobowymi – czy diagnoza lekarza pierwszego kontaktu dotycząca defektu przemian biochemicznych czy zaburzeń magazynowania lipidów w organizmie człowieka jest wyrokiem skazującym ludzkość na pustelniczy i spartański tryb życia? Czy wzrost cholesterolu całkowitego zawsze oznacza coś złego?

Lipidy są grupą niejednorodnych substancji odznaczających się względną nierozpuszczalnością w wodzie, natomiast dobrą rozpuszczalnością w wielu rozpuszczalnikach organicznych. Dzielimy je na lipidy proste, lipidy złożone oraz pochodne lipidów. Różnorodne zaburzenia gospodarki lipidowej (dotycząca zarówno wchłaniania tłuszczowców z przewodu pokarmowego jak i poszczególnych etapów ich przemian biochemicznych) są przyczynami hiperlipoproteinemii.

W osoczu znajduje się kilka klas lipidów, przede wszystkim triglicerydy, fosfolipidy, cholesterol oraz wolne kwasy tłuszczowe. Każda z tych klas jest złożoną mieszaniną cząstek między innymi z powodu udziału w nich różnych kwasów tłuszczowych. Lipidy transportowane są przez krew miedzy tkankami i narządami: trójglicerydy pokarmowe (egzogenne = dostarczone z pożywieniem do organizmu człowieka) od jelita do tkanki tłuszczowej, cholesterol od tkanek do wątroby itd. Przemieszczanie lipidów przebiega w środowisku wodnym, ale lipidy są w wodzie źle rozpuszczalne, tę trudność usuwa obecność związków amfifilnych (np. fosfolipidów), w których część cząsteczki jest rozpuszczalna w wodzie, hydrofilna, a pozostałą część cząsteczki jest hydrofobowa (nie lubiąca wody, nie rozpuszczalna w wodzie). Powstają struktury lipidowe, np. warstwy podwójne analogiczne do komponentu lipidowego błon cytoplazmatycznych, warstwy pojedyncze jak w surfaktancie pęcherzyków płucnych (jest to związek lipidowy zmniejszający napięcie powierzchniowe pęcherzyków płucnych a zatem zwiększający powierzchnię wymiany pęcherzykowej podczas oddychania, nie pozwalający na zlepianie się pęcherzyków płucnych podczas oddychania; u niemowląt zapobiega nadmiernej retrakcji po pierwszym wdechu jaki wykonały po wydostaniu się z kanału rodnego matki), micelle jak w żółci. Cząsteczki fosfolipidów w takich strukturach są zorientowane częścią hydrofilną na zewnątrz, w kierunku środowiska wodnego, a częścią hydrofobową, unikającą kontaktu z wodą, do wewnątrz. Wszystkie trójglicerydy, fosfolipidy i cholesterol osocza są również ulokowane analogicznych strukturach lipidowych. Są to struktury kuliste, pseudo-micelarne. Zawierają one tysiące cząsteczek lipidowych a także, jako integralny składnik, cząsteczki białka, apolipoproteiny; razem tworzą one cząsteczkę lipoproteinową. Lipoproteiny, fosfolipidy, apolipoproteiny i cholesterol niezestryfikowany są ulokowane w zewnętrznej strefie takich cząstek a całkowicie hydrofobowe trójglicerydy i zestryfikowany cholesterol tworzą wewnętrzną część cząsteczki.

Hperlipoproteinemia – jest to zwiększenie jednej lub kilku frakcji lipoprotein w osoczu

Hipolipoproteinemia – jest to zmniejszenie jednaj lub kilku frakcji lipoproteinowych w osoczu krwi.

Wyróżniamy takie frakcje lipoprotein jak: chylomikrony (bogate w trójglicerydy pochodzenia egzogennego – z pożywienia), VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości, prebeta-lipoproteiny – bogate w trójglicerydy pochdzenia endogennego, powstają z nich LDL-e w łożysku naczyniowym), LDL (bogate w cholesterol lipoproteiny o małej gęstości = beta-lipoproteiny), IDL (lipoproteiny o pośredniej gęstości, obecnie stosowana jest nazwa bardzoej preferowana przez środowisko biochemików i lekarzy praktyków czyli remnanty = cząstki resztkowe VLDL-i), HDL (lipoproteiny o dużej gęstości bogate w cholesterol = alfa-lipoproteiny). U zdrowego człowieka będącego na czczo podczas badania profilu lipidowego frakcja chylomikronów i prebeta-lipoprotein jest niewykrywalna zwykłym badaniem elektroforetycznym. Przez oznaczenie stężenia cholesterolu oraz trójglicerydów w surowicy udaje się wykryć prawie 95% wszystkich hiperlipoproteinemii.

Profil lipidowy jest to podstawowy zestaw badań diagnostycznych dotyczący gospodarki lipidowej organizmu człowieka w skład którego wchodzą oznaczenia: cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu frakcji HDL oraz cholesterolu frakcji LDL. Do badań uzupełniających zaliczamy test zimnej flotacji oraz elektroforezę lipoprotein. Natomiast do diagnostyki specjalistycznej zaliczamy oznaczenie Lp(a) apoB, apo A I, fenotypu apo E, profilu LDL, enzymów: LCAT (acylotransferaza lecytyna : cholesterol – bierze udział w estryfikacji cholesterolu podczas cyklu dojrzewania cholesterolu frakcji HDL), LPL (lipaza lipoproteinowa), HTGL (swoista lipaza działająca w zatokach wątroby), CETP (białko uczestniczące w transporcie estrów cholesterolowych) czy wykonanie badań genetycznych.

50 – 70% obecnego w surowicy cholesterolu związane jest z frakcją beta-lipoprotein (LDL), 20 – 35% z frakcją alfa-lipoprotein (HDL) a zaledwie 5% z frakcją prebeta-lipoprotein. Trójglicerydy transportowane są z frakcją prebeta-lipoprotein( triglicerydy endogenne) i chylomikronami (triglicerydy pokarmowe = egzogenne).

Spośród czynników wpływających na lipidogram surowicy należy wymienić : syntezę apolipoprotein, tj. nośników białkowych lipoprotein w wątrobie i nabłonku jelitowym, syntezę fosfolipidów (związki te, mając właściwości detergentów, wpływają na rozpuszczalność hydrofobowych lipidów), zawartość trójglicerydów oraz cholesterolu w pokarmach (trójglicerydy oraz cholesterol pochdzenia pokarmowego są transportowane frakcją chylomikronów), stopień wchłaniania cholesterolu i chylomikronów pochodzenia egzogennego w przewodzie pokarmowym, endogenną syntezę trójglicerydów i cholesterolu, zdolność oczyszczania krwi z lipidów przez komórki różnych narządów(rozpad triglicerydów frakcji VLDL zależy w dużym stopniu od aktywności lipazy lipoproteinowej – LPL – pochodzenia śródbłonkowego, natomiast trójglicerydów frakcji HDL i LDL – od aktywności lipazy wątrobowej – HTGL = LH nie mylić z hormonem luteotropowym!), podaż węglowodanów i białek indukujących syntezę trójglicerydów endogennych (te ostatnie są transportowane we krwi frakcją prebeta-lipoprotein), hormony (insulina pobudza lipogenezę w tkankach w naczyniach pobudza natomiast lipolizę; kortyzol, adrenalina i nornadrenalina, hormony tarczycy, glukagon, ACTH oraz wazopresyna wzmagają lipolizę), czynniki emocjonalne, wiek a także płeć.
Hiperlipoproteinemie możemy podzielić na pierwotne ( genetycznie uwarunkowane) oraz wtórne. W obrębie obu grup odróżnia się pięć typów. Typ pierwszy odznacza się chylomikronemią (surowica mleczna, nadmiar chylomikronów we krwi), typ Iia – hyperbeta-lipoproteinemią (wzrost cholesterolu frakcji LDL), typ Iib – hiperbeta i hiperprebeta-lipoproteinemią ( wzrost LDL i VLDL), typ II – zwiększeniem frakcji B-lipoprotein wykazujących budowę nieprawidłową. Typ IV – hyperprebeta-lipoproteinemią oraz typ V – zwiększeniem frakcji prebeta-lipoprotein oraz chylomikronów. Na podstawie charakteru lipidogramu nie można określić, czy zwiększenie określonej frakcji lipidowej jest wynikiem wzrostu jej syntezy czy następstwem zmniejszenia jej przemiany.

Hiperlipoproteinemie wtórne mogą być spowodowane czynnikami pokarmowymi (dieta bogatotłuszczowa lub/i bogatowęglowodanowa) i używkami (nadmierne spożywanie lakoholu), chorobami przemiany materii i narządów wydzielania wewnętrznego, chorobami innych narządów, lekami lub ciążą. Zarówno hiperliporoteinemie pierwotne jak i wtórne mogą objawiać się hipercholesterolemią (stężenie cholesterolu całkowietego we krwi powyżej 200mg%), hipertrójglicerydemią (stężenie trójglicerydów we krwi powyżej 200mg%), chylomikronemią lub hiperlipidemią mieszaną( wzrost stężenia TG oraz cholesterolu całkowitego w surowicy krwi powyżej 200mg%). Również hiperlipoproteinemie wtórne są czynnikami przyspieszającymi aterogenezę, szczególnie naczyń wieńcowych, oraz stłuszczenie wątroby, chylomikronemia zaś zwiększa ryzyko występowania zapalenia trzustki (zarówno ostrego jak i przewlekłego prowadzącego do jej niewydolności). Leczenie wtórnej hiperlipoproteinemii polega głównie na zwalczaniu jej przyczyny czyli choroby podstawowej, której następstwem są zaburzenia gospodarki lipidowej organizmu, oraz stosowaniu diety ubogotłuszczowej a także podawanie leków przeciwlipemicznych. Do najczęstszych przyczyn wtórnej hiperlipoproteinemii należą: cukrzyca, choroby endokrynowe (choroba i zespół Cushinga, akromegalia, niedoczynność tarczycy i wzrost TSH! etc), choroby wątroby (marskość wątroby – cirrhosis hepatis, zapalenie wątroby, żółtaczka mechaniczna), choroby trzustki (choć mówi się że ostre zapalenie trzustki wynika z ponadprzeciętnego wzrostu stężenia TG w surowicy i samostrawienia narządu), choroby nerek ( zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek), choroby spichrzeniowe (np. glikogenu – von Gierkego – typ I glikogenogenozy), ciąża (naturalna hiperlipoproteinemia), polekowa hiperlipidemia (podawanie glikokortykoidów, tiazydowych leków moczopędnych, B-blokerów nieselektywnych), inne (porfiria, toczeń układowy, jadłowstręt psychiczny – anorexia nervosa, stres, otyłość trzewna).

Hiperlipoproteinemie pierwotne można podzielić na:

1) Hipercholesterolemię rodzinną (typ poligenowy będący wynikiem interakcji genetycznie uwarunkowanych predyspozycji do hipercholesterolemii oraz czynników egzogennych zwiększających stężenie cholesterolu w surowicy czyli spożywanie diety bogatocholesterolowej, nadwaga czy nadużywanie alkoholu – jest najczęściej występującą hipercholesterolemią, u chorych dotkniętych tym defektem ryzyko wystąpienia niewydolności wieńcowej jest 2 – 3 razy większe niż u zdrowej populacji; typ monogenowy może wystąpić pod postacią właśnie rodzinnej hypercholesterolemii, defektu rodzinnego apolipoproteiny B-100 lub polimorfizmu apolipoproteiny E) – jest spowodowana mutacją genu 19 dziedziczącą się dominująco. Mutacja jest przyczyną defektu receptora wiążącego LDL. Dotychczas opisano ponad 30 rodzajów mutacji genu kodującego receptor doa LDL-i, które możńa zaszeregować do 4 grup. Grupa I charakteryzuje się brakiem allelu, grupa II – defektem transportu, grupa II – defektem wiązania, grupa IV – defektem internalizacji cholesterolu przez receptor. W stanach fizjologicznych ponad 70% receptorów dla LDL jest umiejscowionych w błonie cytoplazmatycznej hepatocytów. Od gęstości tych receptorów zależy szybkość eliminacji cholesterolu z surowicy. U osób homozygotycznych stwierdza się całkowity brak receptora dla LDL, przez co stężenie cholesterolu jest bardzo duże (ponad 12,93 – 25,86 mmol/l = 500 – 1000mg%), u osób heterozygotycznych znacznie zmniejszenie ich liczby ( u tych osób cholesterolemia wynosi 9,05 – 14, 22 mmol/l = 350 – 550mg%). W następstwie upośledzonej internalizacji cząsteczek LDL zostaje odblokowana endogenna biosynteza cholesterolu nie tylko w wątrobie ale również w komórkach wielu innych narządów. Nadmiar cholesterolu jest odkładany w komórkach określanych jako „scavenger cells”, wykazujących alternatywną drogę wnikania cholesterolu do komórek. Zwolniona przemiana LDL jest przyczyną zwiększenia stężenia tej frakcji cholesterolu LDL w surowicy, jak również naciekania skóry, naczyń i rogówki cholesterolem, fosfolipidami oraz trójglicerydami. Nacieczenia w naczyniach są przyczyną wystąpienia przedwczesnej miażdżycy tętnic. Choroba objawia się występowaniem kępek żółtych na skórze i ścięgnach( ścięgno Achillesa, ścięgna mięśni wyprostnych palców), przedwczesną miażdżycą naczyń krwionośnych, szczególnie wieńcowych, oraz obecnością arcus corneae. W surowicy stwierdza się znaczne zwiększenie stężenia cholesterolu (hiperlipoproteinemia typu IIa) lub cholesterolu i trójglicerydów (hiperlipoproteinemia typu IIb). Leczenie polega na stosowaniu diety ubogocholesterolowej (300mg/dzień), cholestraminy lub kolestyprolu, statyn oraz w dużych dawkach niacyny. W razie nietolerancji wymienionych leków poleca się przyjmowanie probukolu i neomycyny. Opisano również korzystny wynik leczenia po zespoleniu żyły wrotnej z żyłą czczą dolną, przeszczepieniu wątroby, plazmaferezie oraz chirurgicznym wyłączeniu pewnego odcinka jelita cienkiego. Te ostatni wymienione sposoby leczenia zaleca się głównie u chorych wykazujących brak receptorów błonowych dla cząsteczek LDL.

2) Rodzinny defekt apolipoproteiny B100 jest spowodowany mutacją kodonu genu apo – B-100 ( w pozycji 3500 miejsce argininy zajmuje glutamina), sprawiającego, że powinowactwo LDL do jej receptora jest upośledzone. U osób heterozygotycznych defekt manifestuje się wzrostem cholesterolemii do 6,42 – 14, 22 mmol/l = 250 – 550mg%.

3) Polimorfizm apolipoproteiny E przejawiający się fenotypem apo-E 3/4 lub apo-E 4/4 sprawia, że dochodzi do zwiększonego wchłaniania cholesterolu pokarmowego w przewodzie pokarmowym (w warunkach fizjologicznych wchłania się ok. 50% cholesterolu, natomiast u chorych zaś z polimorfizmem apo-E ponad 70% cholesterolu pokarmowego). Następstwem wzmożonego wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego jest zwiększony napływ tego lipidu do wątroby, wzrost syntezy i wydzielania VLDL przez hepatocyty ( komórki wątroby, hepar – łac. wątroba) oraz wzrost stężenia LD w surowicy ( powstaje m.in. z VLDL). Leczeniem z wyboru jest dieta ubogo- lub prawie bezcholesterolowa.

4) Rodzinna hypertrójglicerydemia – spowodowana jest zarówno nadmierną syntezą (indukowaną węglowodanami) jak i upośledzonym katabolizmem VLDL. U pewnej grupy chorych stwierdza się niedobór lipazy lipoproteinowej (LPL) lub obecność LPL o zmniejszonej aktywności lub też niedobór apolipoproteiny C2 (niezbędnej dla aktywacji LPL). Choroba przejawia się bólami kolkowymi w jamie brzusznej, hepatosplenomegalią (powiększenie wątroby i śledziony; hepar – wątroba, lien, splen – śledziona), nietolerancją węglowodanową pomimo hiperinsulinemii, hiperurykemią, otyłością i nadciśnieniem tętniczym. Przedwczesny rozwój miażdżycy nie należy do typowych objawów tego zespołu. W surowicy stwierdza się umiarkowane zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie frakcji VLDL, prawidłowe lub małe stężenie frakcji LDL, natomiast spadek stężenia frakcji HDL. W odróżnieniu od chorych na złożoną hiperlipidemie rodzinną, stężenie apolipoproteiny B w surowicy krwi jest prawidłowe. Wymienione zaburzenia lipidowe mogą się nasilić po podaniu estrogenów, doustnych środków antykoncepcyjnych, tiazydowych leków moczopędnych oraz leków blokujących zakończenia beta-adrenergiczne. Leczenie polega głownie na: stosowaniu diety ubogiej w cholesterol i nasycone kwasy tłuszczowe, bogatej w węglowodany złożone i substancje resztkowe takie jak błonnik oraz na kinezyterapii. U chorych z hipertriglicerydemią ze współistniejącym zmniejszeniem stężenia HDL wskazane jest podawanie niacyny, gemfibrozylu lub klofibratu.

5) Rodzinna hiperlipidemia złożona – jest często spotykana. Osoby z tym defektem metabolicznym mogą wykazywać różnego rodzaju zaburzenia lipidowe: u 1/3 z nich stwierdza się tylko hipercholesterolenię (hiperlipoproteinemia typu IIa), u 1/3 tylko zwiększenie stężenia triglecerydów (hiperlipoproteinemia typu IV) oraz u pozostałych wzrost frakcji zarówno LDL jak i VLDL (hiperlipoproteinemia typu IIb). U nielicznych osób może wystąpić hiperlipoproteinemia typu V. U chorych z rodzinną hiperlipoproteinemią złożoną stwierdza się zwykle zwiększenie stężenia apolipoproteiny B-100, co pozwala odróżnić tę wadę metaboliczną od rodzinnej hipertriglicerydemii. Choroba przejawia się klinicznie objawami przedwczesnej miażdżycy naczyń krwionośnych, głównie wieńcowych oraz otyłością. Obecność kępek żółtych skóry nie należy do typowych objawów zespołu. W surowicy stwierdza się zazwyczaj wzmożone stężenie VLDL oraz wzrost stężenia apolipoproteiny B-100( nawet u chorych wykazujących prawidłowe stężenie LDL). Leczenie rodzinnej hiperlipidemii złożonej polega na podawaniu diety ubogocholesterolowej. Chorzy z fenotypem hiperlipoproteinemii typu IV i IIb podatni są również na leczenie niacyną i gemfibrozylem, z hiperlipoproteinemią typu IIa zaś – na leczenie kolestypolem i cholestryaminą.

6) Rodzinna dysbetalipoproteinemia (synonimy: „remnantowa” hiperlipoproteinemia, choroba szerokiego paska) – charakteryzuje się obecnością apo-E 2/2 (fizjologiczną apolipoproteiną jest apo-E3/3) wykazującej zaledwie śladowe powinowactwo do receptora wątrobowego. Ten fakt powoduje gromadzenie się we krwi produktów (remnantów) katabolizmu (rozpadu) VLDL i chylomikronów. Wykazują one ruchliwość elektroforetyczną lipoprotein B, natomiast stałą flotacji cząsteczek VLDL. Ponadto u chorych stosunek cholesterolu VLDL do triglicerydów jest wyższy od 0,30 ( w stanach fizjologicznych jest niższy od 0,25). W końcu u chorych stwierdza się nieprawidłową apolipoproteinę B (o krótkim łańcuchu). Choroba jest przyczyną rozwoju przedwczesnej miażdżycy naczyń zarówno obwodowych jaki i wieńcowych, hiperurykemii, nietolerancji węglowodanowej oraz zmian skórnych pod postacią kępek żółtych GUZKOWATYCH lub PŁASKICH w szczególności dłoni. Często chorzy dotknięci tym defektem metabolizmu lipidów są otyli. Leczenie polega na zmniejszeniu masy ciała, stosowaniu diety ubogocholesterolowej i bogatej w nienasycone kwasy tłuszczowe. W razie niedostatecznej skuteczności leczenia dietetycznego poleca się podawanie niacyny, klofibratu lub gemfibrozylu.

7) Chylomikronemia (obecność cholomikronów w osoczu u osób będących na czczo) – może być spowodowana rodzinnym niedoborem lipazy lipoproteinowej lub defektem apolipoproteiny C-II (będącej kofaktowem lipazy lipoproteinowej), występowaniem wadliwej LPL o obniżonej aktywności lipolitycznej, obecnością przeciwciał przeciwheparynowych (heparyna jest czynnikiem uwalniającym lipazę ze śródbłonka naczyniowego) u chorych z toczniem trzewnym lub obecnością inhibitora lipazy lipoproteinowej (występującego rodzinnie). Oprócz hipertriglicerydemii u chorych stwierdza się powiększenie wątroby i śledziony oraz nacieczenia triglicerydami komórek skóry i szpiku kostnego. Często zaburzenia metaboliczne objawiają się nawrotnym zapaleniem trzustki oraz kępkami WYSIEWNYMI skóry. Badaniem okulistycznym stwierdza się objawy lipaemia retinalis. Leczenie polega na ograniczeniu podaży tłuszczów do 20 – 30 gram na dobę oraz przetoczeniu osocza zdrowego chorym wykazującym niedobór apolipoproteiny C-II.

8) Zespół chylomikronemii - charakteryzuje się występowaniem ostrego zapalenia trzustki, powiększeniem wątroby oraz śledziony (hepatosplenomegalia), zaburzeniami mikrokrążenia jelitowego, zaburzeniami neurologicznymi, obecnością lipaemia retinalis oraz kępek WYSIEWNYCH. Stężenie TG (trójglicerydów) w surowicy krwi jest zwykle większe od 11,5 mmol/l ( >1000mg%), cholesterolu zaś większe od 8,96 mmol/l = 350mg%. Większość objawów klinicznych jest spowodowanych zwiększoną lepkością osocza i krwi. Przyczyną zespołu chylomikronemii ma być brak lipazy lipoproteinowej lub jej kofaktora – apolipoproteiny C-II, prowadzący do upośledzenia katabolizmu chylomikronów. Leczenie polega na podawaniu diety ubogotłuszczowej i fibratów.

9) Hiperlipoproteinemia spowodowana Lp(a) – Lp(a) skłąda się z cząsteczek LDL i apo(a) w stosunkach molowo równoważnych. Lipoproteina (a) zawiera apoproteina konkurującą z plazminogenem o miejsce wiążania umiejscowione na śródbłonkach. Ponadto Lp(a) wzmaga ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI – I). Ten fakt tłumaczy hamujący wpływ Lp(a) na trombolize oraz działanie aterogenne tej lipoproteiny. Stężenia Lp(a) w surowicach większe od 300mg/l przyspieszają rozwój zmian miażdżycowych szczególnie w naczyniach wieńcowych. Leczenie polega na podawaniu fibratów, diety bogatej w kwasy omega 3 nienasycone oraz w ciężkich przypadkach na stosowaniu plazmaferezy (metoda oczyszczania osocza krwi z dużych cząstek, takich jak kompleksy immunologiczne. Krew przechodzi przez filtr usuwający cząstki o masie do 2 MDa. W miejsce usuniętego przesączu do krwi dodaje się albuminy zawieszone w roztworze o składzie jonowym i ciśnieniu osmotycznym identycznym z prawidłowym osoczem).

Należy nadmienić, że im wcześniej zostało wykryte i zdiagnozowane dane zaburzenie przemiany lipidowej, tym większa szansa na życie nieznacznie oddalone od wcześniejszych standardów oraz większa szansa na zmniejszenie ryzyka zapadnięcia na CVD (cardiovascular disease = choroby sercowo-naczyniowe). Zatem zdiagnozowanie hiperlipoproteinemii nie jest wyrokiem lecz zieloną kartą na dłuższe życie, oczywiście o ile będziemy przestrzegać zaleceń lekarza, systematycznie zażywać leki oraz często badać panel lipidowy…